【專家觀點】復發轉移胃腸間質瘤的治療對策

        日期:2014年11月12日 12:11

        源于:中華胃腸外科雜志

        胃腸間質瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)是一組起源于胃腸道cajal間質細胞的腫瘤。酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)伊馬替尼的問世,徹底改變了GIST的治療模式。NCCNESMO 和中國胃腸間質瘤專家共識均規定,中高危GIST術后應該采取輔助靶向治療1-3年。

        事實上,隨著新的臨床證據的發表,對于高復發危險病例的最佳術后輔助治療時間尚未確定。另外,隨著Z9001的基因檢測與預后關系研究文獻的發表,學者更傾向于使用基因檢測方法為完整切除術后GIST患者制定個體化輔助治療方案:外顯子9突變的病例在輔助治療中需要更高的劑量才能獲益;外顯子11突變病例使用輔助治療可以明顯減低復發或轉移風險。隨著伊馬替尼臨床應用的時間超過10 年,復發轉移病例在逐漸增加,對于這組患者如何制定合理的診療策略,使患者獲得更及時與合理的治療,改善患者生活質量并延長生存期,是臨床亟待解決的問題。

        一、無法手術切除的復發轉移GIST的靶向治療

        1.伊馬替尼一線治療

        一般認為,對于轉移復發的GIST病例,如果既往未接受TKI治療,應該首選伊馬替尼400 mg/d 治療;對于既往已經接受TKI治療的患者,首先建議做基因檢測,明確突變類型,對于外顯子9突變的患者,建議給予伊馬替尼800mg/d治療。

        歐洲的EU-AUS研究納入946例不能手術或轉移的GIST患者,隨機分成伊馬替尼400 mg/d 800 mg/d 組,結果顯示,外顯子9突變者接受800 mg/d 治療劑量后,能夠獲得更長的無進展生存期和高的總生存率。根據北京大學腫瘤醫院的資料及我們的臨床實踐,國人很難耐受800mg/d 的劑量強度,一般建議采用600mg/d 的加藥劑量。

        .舒尼替尼二線治療

        2006年,Dmetri等報道了舒尼替尼二線治療伊馬替尼失敗的GIST 國際多中心隨機對照研究結果:舒尼替尼治療組對比安慰劑組顯著改善了患者的中位進展時間(27.3周和6.4周);治療組患者的總體生存時間也優于對照組(73.9周和35.7周)。國內最新單中心研究顯示,45例伊馬替尼耐藥后接受舒尼替尼治療的患者,治療3個月后,完全緩解率、部分緩解率及疾病穩定率分別為15.6%、8.9%和46.7;多因素分析表明,外顯子9突變和野生型患者無進展生存率和總生存率優于外顯子11突變者(P<0.05)。國內另一組48例伊馬替尼耐藥者接受舒尼替尼治療的研究,分析了50 mg/d 服藥4周,停2周及37.5 mg/d 連續口服兩種服藥方法的療效,結果顯示,外顯子9突變患者的療效優于外顯子11突變者,舒尼替尼37.5mg/d 連續口服方案安全可靠。

        二、手術治療在復發轉移GIST中的地位

        近年來,靶向治療取代手術成為晚期GIST的主要治療手段。然而,靶向治療的完全緩解率仍不盡如人意,且部分患者可能出現原發或繼發性耐藥,有必要重新評估手術在晚期GIST治療中的地位。

        薈萃分析顯示,對于晚期GIST靶向治療后出現病情進展(PD)者進行手術切除仍可延長生存期。復發或轉移性GIST患者術前應用TKI可明顯縮小腫瘤體積,與治療的療效和手術切除率呈正相關,對有效者宜早期手術干預,一旦出現PD則很難完整切除。而晚期GIST患者手術后接受TKI治療呈現病情穩定(SD)者,遠期生存較好。

        據一項回顧顯示,應用伊馬替尼前的減瘤術并不能改善患者的預后。因此,伊馬替尼仍應該作為局部進展期GIST的一線治療。

        COMVIA研究則顯示,對復發轉移性GIST患者,手術加術后伊馬替尼治療的無復發生存時間較單純伊馬替尼治療顯著延長,提示靶向治療聯合手術其療效優于單純靶向治療者。

        肝轉移是復發轉移GIST最常見的類型,對于無法進行TKI治療(經濟原因或過敏等)的病例,盡管目前沒有直接的對照研究證實手術治療GIST肝轉移效果比非手術好,但是參照以往對胃腸肉瘤的研究,手術治療明顯優于非手術治療。研究表明,手術切除包括GIST在內的肉瘤肝轉移是最佳的治療手段,而射頻治療的局部復發率和肝內轉移率均高于手術切除者。對于無手術機會的GIST肝轉移,Sloan Kettering 20年的數據表明,廣泛應用TKI前只有26%的GIST 患者其肝轉移可以手術切除。

        三、手術聯合靶向治療

        對于復發轉移GIST,靶向治療始終是治療的首選和基礎,并應該持續服用。手術治療僅作為輔助治療的角色。選擇全身狀況好、TKI治療疾病控制滿意或僅為局部進展的病例進行手術干預,是安全可靠的。手術原則是盡可能達到R0R1。根據本中心經驗,服用伊馬替尼患者術前停藥1周,服用舒尼替尼患者應該停藥2周,以保障手術安全,減少術中出血和術后吻合口瘺的風險。TKI聯合手術切除是目前復發轉移GIS的最佳治療模式,可以提高患者的生存率。復發轉移GIST病例很難達到R0R1切除,原則上,所有病例術后均應該繼續服藥。何時開始服藥沒有明確規定,歐美醫生建議盡早開始服藥,國內專家一般建議術后2-4周開始服藥。

        四、伊馬替尼或舒尼替尼耐藥病例的靶向治療

        綜上所述,復發轉移GIST病例應該首選靶向治療,既往接受過TKI治療的病例,應該做基因檢測明確突變類型。外顯子9突變者應該接受高劑量伊馬替尼治療,明確伊馬替尼耐藥者應該接受舒尼替尼治療。手術干預應該只能起到輔助治療的作用,對于靶向治療疾病控制滿意或僅為局部進展的病例可以考慮手術,手術原則是盡量達到R0R1切除。TKI聯合手術切除可能是復發轉移GIST的最佳治療模式。Regorafenib pazopanib對標準治療失敗的GIST患者仍可取得顯著療效。

         

         

        所屬類別: 學術進展

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